儿童癌症是导致儿童死亡的重要因素，其中髓母细胞瘤（MB）是最常见的儿童恶性脑肿瘤。尽管采用了手术切除、标准放疗与化疗等积极治疗手段，高危MB患者的预后依然不容乐观。近年来，“免疫疗法”在改善脑肿瘤预后方面展现出广阔的前景，然而目前的免疫治疗策略多集中于T细胞的应用与激活，面对脑肿瘤的治疗时却面临显著障碍。这些障碍主要源于阻碍肿瘤内T细胞的浸润与激活的免疫抑制微环境。

脑肿瘤因其免疫惰性特征，大多数情况下对基于T细胞的免疫疗法表现出“耐药性”。在脑肿瘤中，肿瘤相关髓系细胞，尤其是巨噬细胞，是主要的免疫抑制来源。这些肿瘤相关的巨噬细胞通常经历M2极化， secreting immunosuppressive factors like interleukin-10, transforming growth factor-β, and arginase-1 induce tumor immune suppression。因此，迫切需要开发创新方法来重编程巨噬细胞，以克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。

放疗（RT）通常被认为是一种刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”技术，因为其能够促使肿瘤细胞裂解，从而释放免疫系统可识别的肿瘤特异性抗原。越来越多的研究表明，超高剂量率（即FLASHRT的剂量率≥40Gys−1）辐射的应用可以提高放疗的治疗效果，同时降低正常组织的毒性。考虑到维持正常脑功能与神经认知的关键性，FLASHRT在治疗患有脑肿瘤的儿童群体中展现出巨大潜力。

文献表明，由于FLASH放疗在正常组织中的毒性可能较低，因此有望用于治疗实体瘤。然而，其对肿瘤免疫的效果在很大程度上仍未得到充分研究。通过使用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型，我们的研究结果显示，FLASH辐射能够刺激肿瘤巨噬细胞中的促炎极化。单细胞转录组分析结果指示FLASH质子束辐射使巨噬细胞向促炎表型偏移，并增加了T细胞的浸润。此外，在诱导条件下，FLASH辐射能够抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，从而降低免疫抑制巨噬细胞的极化。

从机制上分析，FLASH辐射通过消除脂质氧化酶的表达和氧化低密度脂质的生成，以降低PPARγ的活性，而标准辐射则在巨噬细胞中诱导活性氧依赖性PPARγ的激活。值得注意的是，FLASH放疗能够改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和激活，使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法更加敏感。因此，FLASH放疗通过重编程巨噬细胞的脂质代谢逆转了肿瘤的免疫抑制。

综上所述，FLASH-CAR放射免疫疗法的联合应用可能为实体瘤治疗提供了令人兴奋的新机遇。随着相关研究的不断深入，强大的治疗潜力有望为患者带来新的希望。未来在这一领域的探索和发展，将为尊龙凯时品牌在生物医疗领域的影响力增添一份光彩。